南开成果揭示肺纤维化发生新机制 潜在药物成功试制

《实验医学杂志》刊登南开大学宁文教授课题组研究成果

脏器纤维化疾病是当前国际医学领域研究的重大难点和热点问题。肺纤维化又是最重要的脏器纤维化。比较典型的是特发性肺纤维化，发病率高且不可逆转，目前除肺移植外，尚无有效防治手段。5年存活率在20－40%之间。阐明纤维化的发生发展机制是各国科学家争相研究的课题，它被称为解决这一世界难题的“钥匙”。

日前，一项中美科学家合作研究的成果，成功揭示了在肺纤维化发生发展过程中新的起重要作用的靶点蛋白FSTL1及相关调控通路，提示了其潜在的临床应用价值，并试制出能够有效抑制肺纤维化发展的潜在药物。

该成果已被国际著名医学期刊——《实验医学杂志》在线发表。该成果由南开大学生命科学学院/药物化学生物学国家重点实验室宁文教授课题组和美国Cedars-Sinai 医学中心蒋典华教授合作研究。宁文教授实验室博士研究生董莺莺、耿燕、李莲为论文《Blocking Follistatin-like 1 attenuates bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice》的共同第一作者；宁文教授和蒋典华教授为共同通讯作者。南开大学生命科学学院/药物化学生物学国家重点实验室为第一作者单位。

纤维化的本质是组织遭受损伤后的修复反应，以保护组织器官的相对完整。“它就好比修补房屋时搭建的脚手架。正常情况下，房子修好了，脚手架就要被拆掉。同样，体内受伤的组织修好后，这些纤维也会被代谢掉。”宁文教授说，“可是，一旦发生病变，基质纤维的发生发展就完全失控了。”

纤维化的主要病理改变为器官组织内基质纤维增多，实质细胞减少，增生的基质纤维虽然修复了缺损，但却不具备原来器官实质细胞的结构和功能。纤维化可发生于多种器官，它的持续发展可致器官结构破坏和功能减退，乃至衰竭。特发性肺纤维化为致命的肺部疾病。其特点是肺上皮细胞损伤，肺成纤维细胞/肌成纤维细胞增殖和细胞外基质过渡沉积，造成肺结构破坏，直接威胁生命。

多年来，宁文教授致力于胞外基质蛋白FSTL1（卵泡抑素样蛋白1）的研究。这是肺部细胞分泌的一种重要生物活性因子，在肺发育和肺疾病中发挥着重要作用。2011年宁文课题组发现FSTL1可调节肺泡上皮细胞的分化。实验中，FSTL1基因敲除的小鼠胚胎期肺泡发育不成熟，出生后几小时内死于呼吸衰竭（PNAS，2011）。

“影响发育的因子，大都也会与疾病相关，这是学界的一个共识。所以，我们尝试寻找FSTL1在肺纤维化过程中的作用。”宁文说。

在此前研究的基础上，课题组首次发现FSTL1在临床肺纤维化患者肺组织和纤维化小鼠模型中表达上调，是重要的纤维化促进因子。“我们对临床中肺纤维化病人的海量数据进行比对，并通过小鼠模型验证发现，发生肺纤维化的人和小鼠普遍存在肺部细胞间FSTL1的量远高于正常水平的现象。”宁文说，“这表明，FSTL1与肺纤维化发生发展有重要联系。”

经过多年研究，课题组终于揭示了FSTL1在肺纤维化发生过程中的作用。“奥秘”就在于FSTL1与组织纤维化发生的“主开关”——转化生长因子-β（TGF-β）信号的关系。FSTL1通过调控TGF信号的“强弱”，参与上皮损伤、成纤维细胞间活化和两种细胞间的异常通讯，最终促进胶原等基质纤维大量积累和肺纤维化发生。

以人类为例，正常情况下，FSTL1和TGF-β的表达量都很低。当肺部细胞受到PM2.5、病毒、激素使用、放射治疗或者其他不明因素影响时，肺部细胞内和细胞间的TGF-β信号就会“增强”。同时，FSTL1大量增加，进而促使TGF-β信号进一步增强，最终导致肺上皮细胞的损伤。

“它就像火警信号一样，声音越大，表示火情越严重，赶来的消防车就越多。TGF-β信号越强，就会激活并吸引更多的肺成纤维细胞和肌成纤维细胞到损伤处。这些细胞会大量分泌胞外基质、大量增殖，而且不死，最终导致纤维化。”宁文说，“这个过程中，FSTL1无疑扮演了推波助澜的‘坏家伙’的角色。”

但是，TGF-β信号通路调节人体的许多重要功能，如发育、免疫调节、细胞分化与增值、以及肿瘤。所以，通过直接抑制TGF-β信号通路来治疗肺纤维化可以带来许多副作用。该文章试制出一种潜在药物——22B6，这种中和性抗体能够“屏蔽”FSTL1与TGF-β间“通讯”，以间接调节TGF-β信号通路。小鼠实验证明，中和性抗体22B6有效缓解肺纤维化的发展。

“我们的研究工作将进一步提升学界对纤维化形成机制的新认识，也为肺纤维化的临床诊治提供新靶点和新方法。”宁文说。

据了解，该研究得到了科技部“973”项目和国家自然科学基金委项目的资助。发表论文成果的《实验医学杂志》1896年创刊于美国约翰·霍普金斯大学，现由美国洛克菲勒大学主办，影响因子为13.912，是国际最权威的医学杂志之一。这也是南开大学研究团队首次在这一有重要影响的期刊发表研究论文。（通讯员 吴军辉）