《自然∙细胞生物学》发表南开大学成果揭示癌症重要信号调控机制

本报讯（通讯员 吴军辉）日前，南开大学生命科学学院/药物化学生物学国家重点实验室陈佺教授/朱玉山副教授课题组与吴世安教授课题组合作研究的最新成果：《Hypoxia regulates Hippo signalling through the SIAH2 ubiquitin E3 ligase》，成功揭示了细胞及肿瘤微环境中低氧环境调控Hippo信号通路活性的分子机制及其在肿瘤发展中的重要作用。《自然∙细胞生物学》头版在线发表了该成果。

在人体发育过程中，器官的大小受到遗传与环境因素的复杂调节。如病人手术时切除三分之二的肝脏还能精确地再生到原来的大小后停止生长。保守的Hippo信号通路可以协同调节细胞生长、增殖与凋亡，在器官大小的发育调控、细胞干性维持和组织再生等过程发挥关键作用。该信号通路活性异常可能导致癌症的发生。具体而言，肿瘤抑制基因MST1/2(Hippo/Hpo)和LATS1/2组成的激酶链构成了Hippo信号通路的核心，其活性受到细胞内多种因子的调节，进而控制下游效应因子原癌基因YAP的转录活性，协同调节与细胞生长、增殖和凋亡相关基因的表达。但细胞环境因素如何影响Hippo通路活性的调控机制还有待研究。

低氧条件下，细胞和机体内通过低氧诱导因子HIF1α来促进细胞内低氧应激基因的转录，以适应低氧环境。低氧环境诱导新生血管的形成被普遍认为是肿瘤，特别是实体瘤发生发展的重要因素。课题组通过该项合作研究发现，低氧可以通过激活泛素连接酶SIAH2来降解Hippo信号通路的关键分子LATS2，进而激活YAP及其下游靶基因的表达，首次建立了低氧-SIAH2-LATS2-YAP信号转导途径；课题组通过进一步研究还发现，Hippo通路效应因子YAP与低氧诱导因子HIF1α相互作用并维持后者的稳定性与活性。

因此，该项研究不仅揭示了低氧环境调节Hippo通路活性的分子机制，对深入理解Hippo信号通路活性在决定器官大小发育和疾病发生中的作用具有重要的理论意义。同时，Hippo通路通过YAP调节低氧诱导因子HIF1α参与的重要生理病理反应，如血管生成、代谢调控和肿瘤发生等。新研究揭示出氧含量是Hippo信号通路的一个微环境信号，这将有助于学界更深入地了解肿瘤形成过程中Hippo信号通路的调控，并为相关肿瘤的治疗提供理论依据。

陈佺教授实验室博士研究生马彪完成了该项研究的主要工作，为论文的第一作者；朱玉山副教授、陈佺教授和吴世安教授为论文的共同通讯作者。南开大学生命科学学院/药物化学生物学国家重点实验室为第一作者单位。该研究得到了科技部“973”项目和国家自然科学基金委项目的资助。