复旦大学附属儿科医院感染肝病科主任王建设教授带领博士丘倚灵等，在国家自然科学基金和中国加拿大健康合作计划的资助下，与复旦大学生物医学研究院出生缺陷研究中心邢清和教授、加拿大不列颠哥伦比亚省癌症研究所Victor Ling教授等联手，经多年合作研究，终于找到导致婴儿遗传性胆汁淤积症的一个新致病基因，即“MYO5B基因突变”引起遗传性胆汁淤积症发生。该研究把精确诊断胆汁淤积症大大向前推进了一步，对今后如何精确治疗婴儿遗传性胆汁淤积症有重要意义。近期，该领域国际权威期刊《肝脏》（Hepatology）在线发表了这一重要成果。
据悉，婴儿出生2至3天后会出现皮肤和眼睛发黄（即“黄疸”），多数在2周内会完全消褪，如黄疸在出生24小时内出现，过深或加深过快，持续不退或退而复现，属病理性的，需及时就诊；如黄疸同时伴有小便发黄或大便颜色发白，一定是病理性的，系肝胆系统疾病导致血中直接胆红素升高的表现，医学上称为婴儿胆汁淤积症。
婴儿胆汁淤积症由胆道系统阻塞，或由各种各样的肝内疾病引起。胆道闭锁是婴儿胆汁淤积症的第一常见原因，而由各种基因突变引起的遗传性胆汁淤积症是婴儿胆汁淤积的第二大类常见病因。近年来研究发现遗传性胆汁淤积症也是成人期胆汁淤积症的重要病因。临床上根据血清γ-谷氨酰转肽酶(GGT)水平的高低，将胆汁淤积症进一步分为低GGT和高GGT，其中低GGT胆汁淤积症绝大多数因基因变异引起。遗憾的是，已知的致病基因都是在国外人群中首先发现的。我国人群中，大约有四分之一的低GGT的疑似遗传性胆汁淤积症的患者不能明确诊断，提示可能存在其它尚未发现的新致病基因。
为发现致病“新元凶”，王建设研究团队应用目前最先进的二代基因测序技术，开发了可以一次性筛查63种已知遗传性胆汁淤积症致病基因突变的高效筛查方法，并把通过该方法筛查后，仍不能明确病因的遗传性胆汁淤积症病例作为研究对象，用于新基因及“新元凶”的鉴定工作。研究团队首先从13年来临床实践中积累的近百例遗传性低GGT胆汁淤积症病例中筛选出24例不明原因的低GGT遗传性胆汁淤积症的家系患儿，再进行“全外显子组”测序，该技术可一次性完成人类基因组所有近3万个基因编码蛋白区域（包括未知致病基因）的测序。结果研究团队在4个家系的5例患儿中，发现“MYO5B基因”存在纯合或复合杂合“双突变”现象，即5例患儿的父母本身没有胆汁淤积症，但各携带了1个基因突变并遗传给了患儿，符合遗传学中隐性遗传病的遗传模式；患儿的其他健康兄弟姐妹则只携带1个基因突变，或没有携带该基因的突变，故没有发病。统计学分析表明，MYO5B基因的双突变与低GGT胆汁淤积症存在显著的相关性，占这批不明原因的低GGT遗传性胆汁淤积症患者的20%左右。紧接着，研究团队又在另一批39例低GGT胆汁淤积症患儿中，筛选出7例不明原因低GGT遗传性胆汁淤积症患儿进行测序，并确认其中2例为MYO5B基因突变患儿；随后又陆续确认了3例MYO5B基因突变引起的婴儿胆汁淤积症患儿。至此，本次研究一共确认10例MYO5B基因突变病患儿，这些患儿的胆汁淤积存在由轻到重的现象，即出现暂时性胆汁淤积（胆汁淤积经过治疗完全消褪）、复发性胆汁淤积（胆汁淤积经过治疗完全消褪，在某些诱因下会再次出现）和持续性胆汁淤积（胆汁淤积经过治疗无法完全消褪）。进一步肝组织活检病理研究发现，这些患者肝组织MYO5B基因蛋白表达均异常。由此，一系列证据说明MYO5B基因突变很可能是导致遗传性胆汁淤积症发生的“新元凶”。
相关专家认为，遗传性胆汁淤积症若不能及时明确诊断并进行个性化治疗和管理，多数患者的肝脏将持续受损并进展至肝硬化，最终需进行肝移植或死亡；反之，针对性地治疗可显著改善预后。该研究成果成功揭示了第一个由中国研究人员发现的胆汁淤积症致病基因，并初步阐明了MYO5B突变导致胆汁淤积的临床特点、在不明原因低GGT胆汁淤积症中的比例、以及突变严重程度与不同表型的关系，把胆汁淤积症的精确诊断向前推进了一大步，对我国医学科研人员助力慢性黄疸的精准医疗尤其有意义。（中国日报上海记者站 周文婷）
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