陈慧珊生于1971年5月30日,自幼随家人移民美国,因为英文流利,1994年,23岁的她返回香港加入TVB明珠台新闻部,担任新闻节目及天气节目主持、记者及编导等职务。
陈慧珊被发掘要感谢金牌监制邓特希,1996年她被邓特希明珠台转往翡翠台工作,转职成为艺人,开始接拍电视剧。第一部电视剧就是备受好评的《壹号皇庭Ⅴ》(1997年)。
1997年12月,她与林保怡主演时装剧《鉴证实录》,出演第一女主角——“理智大于情感”的法医聂宝言,从此她也跟林保怡组成了观众心中的最佳CP。
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